Метод изучения синхронизации 0,1 Гц колебаний в вариабельности ритма сердца и вариабельности кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла

1. Введение

Исследование взаимодействий между различными колебательными процессами в сердечно-сосудистой системе человека уже многие годы привлекает к себе большое внимание [1]. Интерес к данному вопросу обусловлен тем, что особенности функционирования и взаимодействия элементов системы кровообращения отражают ее состояние и могут быть использованы в клинической практике.

В настоящее время существует представление о том, что низкочастотные колебания с частотой около 0,1 Гц, выявляемые в вариабельности сердечного ритма (ВСР), характеризуют свойства центрального звена вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системой [2-4]. Было выявлено наличие 0,1 Гц-колебаний в кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла (МЦР). Ряд групп исследователей полагает, что 0,1 Гц-колебания кровяного давления (а соответственно и колебания кровенаполнении сосудов МЦР) и сердечного ритма генерируются в центральном отделе системы вегетативного управления сердечно-сосудистой системы [5-7]. Согласно другой распространенной точке зрения, данные колебания являются преимущественно результатом активности барорефлекса [8-9]. В связи с этим исследование взаимодействия колебательных процессов с частотой 0,1 Гц друг с другом представляет значительный интерес. Основным методом анализа при этом обычно является расчет спектров мощности и функции когерентности. Такой подход позволяет оценить в частотной области величину линейной связи между сигналами. Однако взаимодействие между колебательными процессами в системе кровообращения носит сложный нелинейный характер с прямыми и обратными связями. Кроме того, рассматриваемые сигналы, как правило, являются нестационарными, их частоты и амплитуды могут существенно меняться за время наблюдения, что снижает возможности использования функции когерентности для анализа их синхронизации. Более предпочтительными в такой ситуации могут оказаться нелинейные меры анализа синхронизации [10-11].

В данной работе взаимодействие между колебаниями с частотой около 0,1 Гц в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР человека исследовано с помощью количественной меры, основанной на анализе фазовой синхронизации колебаний. Проведено сравнение степени синхронизации отмеченных низкочастотных колебаний у здоровых людей и пациентов с сердечно-сосудистой патологией (инфаркт миокарда, артериальная гипертония).

Проведенный нами синхронизационный анализ основывался на предположении, что 0,1 Гц-колебания в сердечном ритме и кровенаполнении сосудов МЦР генерируются в различных центрах вегетативного управления сердечно-сосудистой системой. В пользу данной гипотезы свидетельствуют следующие два наблюдения. Во-первых, теория, согласно которой низкочастотные ритмы в системе кровообращения генерируются в центральном отделе системы вегетативного управления, подкрепляется опытами над животными, показывающими, что после рассечения синусово-предсердных и вагусных нервов у кошек активность нейронов мозга, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности, имеет низкочастотную составляющую, коррелирующую с вариабельностью кровяного давления [6]. Во-вторых, на наличие, по меньшей мере, двух разных центров генерации колебаний с частотой около 0,1 Гц указывают результаты экспериментов, в которых низкочастотные колебания наблюдались только в одном из сигналов, либо в кардиоинтерваллограмме (ряде R-R интервалов), либо в кровяном давлении [7, 12].

Другим свидетельством в пользу существования двух взаимодействующих автоколебательных систем с собственными частотами около 0,1 Гц является разная реакция низкочастотных колебаний в сердечном ритме и кровяном давлении на внешнее воздействие. Периодическое воздействие с частотой 0,1 Гц разреженным воздухом на нижнюю часть тела человека увеличивает амплитуду данных 0,1 Гц-колебаний [13], однако, когерентность между этими усилившимися колебаниями становится сильно изменчивой, как среди обследуемых, так и при разных уровнях воздействия. Кроме того, частоты низкочастотных колебаний в системе кровообращения могут быть захвачены внешним сигналом, представляющим собой воздействие разреженным воздухом на шею человека с частотой, увеличивающейся от 0,02 Гц до 0,20 Гц [14]. Следует отметить, что при этом 0,1 Гц-колебания в ВСР демонстрируют более широкую область захвата частот внешним стимулом, чем кровяное давление. Аналогичный эффект мы наблюдали в наших экспериментах со здоровыми испытуемыми при исследовании синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР на основе воздействия сигналом дыхания с частотой, плавно изменяющейся в течение 18 минут от 0,05 Гц до 0,20 Гц [15].

Практическое значение 0,1 Гц-колебаний для физиологии и клинической кардиологии было показано в ранее проведенных работах. Показано, что у здоровых людей 0,1 Гц-колебания в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР значительную часть времени синхронизованы между собой для обеспечения оптимальных адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы [15, 16]. Изучение явления синхронизации указанных 0,1 Гц-колебаний представляется перспективным для изучения адаптационных возможностей вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы человека и оценки эффективности лечебных мероприятий у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями [16-19].

Целью данной работы является выработка методических рекомендаций по применению разработанной методики в клинической практике.

2. Материал и методы

2.1. Материал исследования

Мы исследовали возможности применения метода оценки синхронизации 0,1Гц-колебаний в сердечном ритме и кровенаполнении сосудов МЦР у следующих групп пациентов (всего 1056 записей):

- 17 практически здоровых лиц (127 записей) (50% женщин), возраста 26±5 лет, без признаков сердечной патологии,

- 41 пациент с перенесенным инфарктом миокарда (3-я неделя течения заболевания) (34,4% женщин) (167 записей), возраста 55±9 лет,

- 105 пациентов с артериальной гипертонией (62,9% женщин) (762 записи), возраста 46±7 лет.

Использование подобного клинически разнородного материала позволяет унифицировать рекомендации по использованию разработанной нами методики оценки синхронизации изучаемых 0,1Гц-ритмов.

Всем испытуемым выполнялась одновременная регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) и пульсограммы с сосудов МЦР в горизонтальном и, у некоторых пациентов, вертикальном положениях тела. Регистрация сигналов производилась многоканальным цифровым электрокардиографом с частотой дискретизации 250 Гц и разрешением 16 бит. Продолжительность каждой записи составляла 10 минут. Во время регистрации сигналов дыхание у всех обследуемых было произвольным.

На рисунке 1 приведены фрагменты типичных сигналов, регистрируемых в эксперименте. Сигнал ЭКГ (рис. 1, а) снимался во II стандартном отведении по Эйнтховену. Пульсограмма (рис. 1, б), характеризующая колебания кровенаполнения сосудов МЦР, регистрировалась с помощью плетизмографического инфракрасного датчика отраженного света, наложенного на дистальную фалангу пальца пациента.

Рис. 1. Типичный вид ЭКГ (а) и пульсограммы с сосудов микроциркуляторного русла (б) здорового человека. Оба сигналы приведены в произвольных единицах.

2.2. Методы первичной обработки данных

Для анализа ВСР из ЭКГ выделялась последовательность R-R интервалов, т.е. кардиоинтервалограмма. Вследствие непостоянства частоты сердцебиений точки в ряде R-R интервалов расположены неэквидистантно по времени. С целью преобразования полученного неэквидистантного ряда в эквидистантный осуществлялась его аппроксимация кубическими сплайнами и перевыборка значений через равные промежутки времени. Для дальнейшей обработки использовался полученный таким образом эквидистантный временной ряд R-R интервалов, частота дискретизации которого составляла 4 Гц, в соответствии с [20]. Выделение 0,1 Гц-колебаний в ритме сердца и кровенаполнении сосудов МЦР (рис. 2) производилась полосовой фильтрацией исходных сигналов (кардиоинтервалограммы и пульсограммы с сосудов МЦР) в диапазоне 0,06–0,14 Гц [20]. Отметим, что ширина полосы фильтрации была выбрана нами после проведения исследования зависимости уровня статистической значимости результата от полосы фильтрации, применительно к задачам, поставленным в данной работе.

Рис. 2. Фурье-спектры мощности, построенные в линейном масштабе по сигналам кардиоинтервалограммы (а) и пульсограммы (спектр нормирования) с сосудов микроциркуляторного русла (б) здорового человека. Символом f_v – отмечены пики в спектрах вблизи 0.1 Гц составляющих, символом f_r – пики вблизи 0.3 Гц составляющих.

2.3. Метод изучения фазовой синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР

Синхронизацию между колебаниями с частотой около 0,1 Гц мы выявляли, анализируя разность их мгновенных фаз, то есть предметом исследования являлась фазовая синхронизация изучаемых колебаний [21]. При фазовой синхронизации происходит захват фаз колебательных процессов, что влечет за собой совпадение частот сигналов, в то время как амплитуды сигналов могут оставаться несвязанными друг с другом и меняться хаотически.

Вычисление мгновенных фаз 0,1 Гц-колебаний в кардиоритмограмме и сигнале кровенаполнения сосудов МЦР производилось с помощью преобразования Гильберта [22, 23], применяемого к фильтрованным рядам кардиоинтервалограммы и пульсограммы. В результате были получены временные ряды мгновенных фаз 0,1 Гц-колебаний ритма сердца и кровенаполнения сосудов МЦР, и рассчитывалась их разность фаз: . В качестве примера, на рис. 3, а представлены временные ряды нормированных на 2p мгновенных фаз  0,1 Гц-колебаний сердечного ритма и мгновенных фаз  0,1 Гц-колебаний кровенаполнения сосудов МЦР для одного из здоровых обследуемых. На рис. 3, б представлена нормированная на 2p разность фаз , называемая также относительной фазой [21].

Рис. 3. а — мгновенные фазы f₁ и f₂ медленных колебаний сердечного ритма и кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла, соответственно, в зависимости от времени; б — график разности фаз j в зависимости от времени. Значения f₁, f₂ и j , нормированные на 2p.

Временные участки синхронизации между 0,1 Гц-колебаниями, выделенными из кардиоинтервалограммы и пульсограммы с сосудов МЦР, выявлялись по зависимости  как области, на которых относительная фаза колеблется около некоторого постоянного значения [21] (отмечены на рисунке 3, б серым цветом). Эти участки выделялись с помощью автоматической процедуры, основанной на линейной аппроксимации  в скользящем окне (рис. 4, а). Участок диагностировался как интервал синхронизации в случае, если в окне шириной b=13 (c) угловой коэффициент наклона аппроксимирующей прямой по модулю не превышал . Сдвиг скользящего окна на каждой итерации процедуры составлял 1 дискретный отсчет. Из рассмотрения исключались короткие пологие участки , вероятность случайного появления которых высока. Исключались все участки, у которых суммарная длительность последовательных окон аппроксимации с  не превышала l=16 (c) (рис. 4, б).

Рис. 4. Иллюстрация процедуры автоматического поиска областей синхронизации колебаний. а — линейная аппроксимация зависимости j(t) в скользящем окне шириной b; б — угол наклона аппроксимирующей прямой в точке t_i ‑ .

Подобный метод, ориентированный на автоматический анализ синхрограмм, был использован в [24].

Суммарная продолжительность всех найденных участков синхронизации изучаемых 0,1 Гц-колебаний выражалась в процентах (%) от общей длительности записи (в нашем исследовании – 10 минут). Рассчитанный таким способом показатель мы назвали суммарным процентом фазовой синхронизации (S). Данный показатель нашел практическое применение в ряде проведенных нами ранее исследований и показал свое потенциальное значение для физиологии человека и клинической кардиологии [15-19].

2.4. Методика анализа статистической значимости значений суммарного процента фазовой синхронизации

При анализе экспериментальных данных, для которых характерна нестационарность, присутствие шумов, ограниченная длина временных рядов или близость основных частот колебаний, можно получить ложный вывод о наличии фазовой синхронизации даже между несвязанными автоколебательными системами [21, 25]. Поэтому, при расчете показателей синхронизации важно оценивать статистическую значимость результатов, то есть, вероятность того, что данное значение показателя получено случайно. При исследовании экспериментальных данных аналитическая оценка уровня статистической значимости количественной меры синхронизации затруднена. В этом случае, уровень статистической значимости может быть определен с помощью суррогатных данных [26].

В данном исследовании для приготовления суррогатных данных использован подход, основанный на рандомизации начальных фаз Фурье-гармоник сигналов [27]. Такой способ сохраняет спектральные свойства анализируемых сигналов, но заведомо разрушает связи между ними и, как следствие, синхронизацию. Рассчитав суммарный процент S фазовой синхронизации для ансамбля суррогатных данных, можно оценить вероятность случайного получения той или иной величины S для заведомо несинхронизованных сигналов.

В нашем исследовании для фильтрованных в полосе 0,06-0,14 Гц сигналов кардиоинтервалограммы и пульсограммы создавался ансамбль рядов суррогатных данных путем задания равномерного случайного распределения начальных фаз гармоник в разложении сигналов в ряд Фурье. Затем, к каждой паре приготовленных таким образом реализаций применялась описанная выше методика расчета суммарного процента фазовой синхронизации S. Получался набор  значений суммарного процента фазовой синхронизации, рассчитанных для каждой пары суррогатных реализаций. По последовательности S_i оценивалась плотность распределения вероятности P(S). В настоящей работе мы использовали ансамбли из M=10000 пар рядов суррогатных данных.

В качестве примера, на рисунке 5 показано распределение P(S_i), построенное при анализе суррогатных данных, приготовленных при исследовании одного из здоровых обследуемых. Вертикальной линией на рисунке показано значение S=41,6%, рассчитанное по исходным экспериментальным сигналам. Уровень статистической значимости p рассчитанного по экспериментальным данным суммарного процента S равен площади распределения P(S_i), соответствующей значениям =41,6% (выделено на рисунке 5 серым цветом). В этом примере уровень статистической значимости p=0,03. Это означает, что вероятность случайного получения рассчитанного по экспериментальным рядам значения S=41,6% не превышает 0,03. На практике оценка величины по наблюдаемым данным считается достаточно надежной при p<0,05.

Рис. 5. Распределение суммарного процента фазовой синхронизации S_i, построенное по ансамблю суррогатных данных. Вертикальной линией показано значение S, рассчитанное по экспериментальным данным одного из здоровых обследуемых.

Значение суммарного процента фазовой синхронизации S и уровень его статистической значимости p рассчитывались для всей имеющейся выборки (объемом 1056) записей испытуемых различного клинического статуса, так как данный подход к оценке синхронизованности 0,1 Гц-колебаний и статистической значимости получаемых при этом результатов универсален и может применяться к любым типам данных.

3. Результаты исследования

С помощью предложенного метода (см. раздел 2.3) был рассчитан суммарный процент S фазовой синхронизации 0,1Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнении сосудов МЦР для всех обследуемых.

В качестве примера, на рис. 6, а представлены гистограммы распределения значений S, полученные для записей здоровых обследуемых и пациентов с инфарктом миокарда (3-я неделя течения заболевания). Показано, что у здоровых людей величина S имеет в среднем более высокие значения, чем у больных инфарктом миокарда, что согласуется с ранее полученными нами данными [16]. В наших экспериментах среднее значение S в группе здоровых лиц составило 33,316,2% (Мσ), а в группе пациентов с инфарктом миокарда: 15,79,4%. Таким образом, применение предложенного метода (см. раздел 2.3) обеспечивает удовлетворительное качество разделения групп лиц с различным функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы (больные / здоровые).

Рис. 6. Гистограммы распределения суммарного процента фазовой синхронизации S между 0,1 Гц-колебаниями в ритме сердца и кровенаполнении сосудов микроциркуляторного русла у здоровых людей (сплошная линия) и пациентов, перенесших инфаркт миокарда (3-я неделя течения заболевания), (пунктирная линия). а – оценка по всей выборке; б – выборке значимых результатов (р<0,05).

Контроль уровня статистической значимости показателей синхронизации S для здоровых обследуемых и пациентов с инфарктом миокарда (3-я неделя течения заболевания) выявил, что значимыми (p<0,05) являются значения S у половины записей как здоровых лиц, так и больных инфарктом миокарда. Оказалось, что контроль статистической значимости результатов исследования синхронизации позволяет повысить чувствительность методики. Сопоставление рис. 6, а и рис. 6, б показывает, что отбор для анализа лишь значимых результатов позволяет улучшить кластеризацию групп здоровых испытуемых и пациентов, перенесших ИМ за 3 недели до исследования. В случае исключения из рассмотрения записей, значение S для которых оказалось незначимым, среднее значение S в группе здоровых лиц составило 45,712,5% (Мσ), а в группе пациентов с инфарктом миокарда: 19,912,0%.

Можно заключить, что контроль статистической значимости результатов исследования синхронизованности 0,1 Гц-колебаний позволяет повысить точность предложенного метода.

Однако в ряде случаев при проведении исследований у пациентов расчетом статистической значимости показателя S с использованием суррогатных данных можно пренебречь. Данное рассуждение основано на том, что низкий уровень статистической значимости результата не является доказательством некорректности полученного значения показателя S, а свидетельствует только об отсутствии статистических доказательств его корректности на основе оценки по суррогатным данным. Альтернативным подходом к интерпретации результатов оценки синхронизованности изучаемых 0,1 Гц-колебаний может являться введение условного «критического» значения показателя S. Выбор «критического» значения данного показателя основан на предположении, что когда общее время синхронизованности 0,1 Гц-механизмов вегетативной регуляции сердца и сосудов МЦР составляет менее выбранного значения от общего времени невозможно обеспечить функциональную целостность системы для обеспечения адекватных адаптационных реакций, соответственно, при любых вариантах результатов оценки статистической значимости полученного показателя S менее установленного «критического» уровня можно говорить о десинхронизации 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения.

В ходе исследования всех 1056 записей оказалось, что данный эмпирический «критический» уровень показателя S может находиться на уровне около 25% (рис. 7). При таком подходе значения S25% считаются клинически незначимыми, т.е. можно констатировать десинхронизацию 0,1 Гц-колебаний. Дополнительным основанием правомерности такого подхода являются результаты оценки условной вероятности получения статистически значимых результатов в зависимости от значений показателя S в изучаемых записях (рис. 8). В исследуемом массиве записей доля статистически значимых результатов метода в диапазоне значений S≤25% составила 21,9%, а в диапазоне S > 25% - 67,4%. Учитывая полученные данные можно принять, что для большинства случаев любое значение суммарного процента синхронизации S в диапазоне ≤25% свидетельствует о неудовлетворительном уровне синхронизации 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР. Тогда как при значениях показателя синхронизации S >25% независимо от состояния здоровья пациента для ~68% случаев (т.е. на уровне ±σ)  уровень статистической значимости р будет <0,05, что можно принять достаточным для интерпретации результатов исследований. Данный подход может быть оправдан при проведении исследований, когда по различным причинам оценка показателя S производится ретроспективно и нет возможности повторной регистрации необходимых биологических сигналов у каждого конкретного пациента. Отметим, что в соответствии с рисунком 8 «критический» уровень показателя S можно выбрать и отличный от 25%, применительно к конкретным задачам исследования.

Рис. 7. Зависимость уровня статистической значимости от значений суммарного процента синхронизации S. Серым цветом выделена область значений S ≤25%. Горизонтальной линией ограничен уровень значимости р=0,05.

Рис. 8. Условная вероятность получения статистически значимого вывода о наличии синхронизации для выбранного значения показателя S.

Однако важно помнить, что предложенный альтернативный подход к оценке результатов исследования синхронизованности 0,1 Гц-колебаний в системе кровообращения имеет важное ограничение к применению – невозможность оценки достоверности получаемых результатов для каждого пациента в отдельности. Поэтому при изучении синхронизации 0,1 Гц-колебаний у пациента индивидуально следует производить перерегистрацию сигналов кардиоинтерваллограммы и пульсограммы для получения статистически значимого результата.

Предложенный метод, по нашему мнению, имеет потенциальную перспективность для клинической кардиологии и нуждается в детальном изучении его диагностических возможностей в последующих исследованиях.

Заключение

Предложен метод количественной оценки степени синхронизованности 0,1 Гц-колебаний в ВСР и вариабельности кровенаполнения сосудов МЦР, основанный на автоматизированном поиске пологих участков разностей мгновенных фаз колебаний исследуемых сигналов кардиоинтервалограммы и пульсограммы с последующим вычислением суммарного процента фазовой синхронизации колебаний S. Показано, что контроль статистической значимости (на основе суррогатных данных) результатов предложенного метода повышает чувствительность методики, что особенно важно в индивидуальной клинической практике.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант № 10–02–00980.

На описанную методику получен Патент на изобретение № 2374986 (РФ) от 10.12.2008 г. (приоритет от 22.07.2008).