Кардио-ИТ

Качество в кардиологии
Медицинские Информационные Технологии
Рабочая группа

Полиморфизмов генов и клиническая эффективность антигипертензивной терапии у пожилых пациентов

Шевченко О.В. 1, Решетько О.В. 1, Посненкова О.М. 2, Киселев А.Р. 2, Бородулин В.Б. 1

1ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России, Саратов
2ФГБУ Саратовский НИИ кардиологии Минздравсоцразвития России, Саратов

 

Известно, что одним из основных ферментов биотранформации блокаторов ангиотензиновых рецепотров является цитохром P4502С9 (CYP2C9). Полиморфизм гена кодирующего соответствующий фермент, может отражаться на эффективности антигипертензивной терапии за счет модификации метаболизма блокаторов ангиотензиновых рецепотров [1,2]. Хорошо изучены однонуклеотидные полиморфизмы гена CYP2C9 –  «медленные» аллельные варианты – А1075С (CYP2C9*3)  и С430Т (CYP2C9*2).   У обладателей генотипов АС и СС (А1075С), а также СТ и ТТ (С430Т) имеет место недостаточная активность фермента CYP2C9, что приводит к снижению скорости биотрансформации препарата и уменьшению его клинической эффективности.

Установлено, что распространенность артериальной гипертонии (АГ) у пожилых людей чрезвычайно высока и в 2 раза превышает таковую у лиц в возрасте 40–59 лет [3]. На сегодняшний день в России более 30 млн. граждан старше 60 лет страдают АГ. В большой степени это происходит за счет изолированной систолической АГ. В пожилом возрасте на первый план патогенеза АГ выступают изменения свойств сосудистой стенки крупных артерий, снижение их податливости. Это ведет к росту пульсового артериального давления (АД), являющегося самостоятельным фактором риска [4]. Наряду с повышением симпатического тонуса и возрастанием общего периферического сосудистого сопротивления, ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ведущую роль в поддержании высокого АД у пациентов с изолированной систолической АГ. Несмотря на повышенный симпатический тонус и общее периферическое сосудистое сопротивление, ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ведущую роль в поддержании высокого АД у пациентов с изолированной систолической АГ. Поэтому применение лекарственных средств, влияющих на РААС, приводит к улучшению контроля АД. Одним из хорошо изученных блокаторов ангиотензиновых рецепторов является лозартан, который можно при необходимости назначать 2 раза в сутки, обеспечивая тем самым более адекватный контроль АД в утренние часы.

Целью исследования явилось изучение влияния генетического полиморфизма CYP2C9 на эффективность терапии блокатором ангиотензиновых рецептров у пожилых пациентов.

Обследованы 9 пациентов в возрасте от 60 до 78 лет. Проводилось стандартное клинико-инструментальное обследование больных, а также генетический (исследовались образцы ДНК) тест. Средний возраст больных составил 69±4,2 лет. Значения АД соответствовали 1-2 степени АГ по рекомендациям ВНОК 2008 г. и составили в среднем 149±6,1/86±7,2 мм. рт. ст. Пациенты получали лозартан в дозе 50 мг. в сутки в течение 1 месяца в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг. Гипотиазид назначался для более выраженного гипотензивного эффекта терапии. В его метаболизме не участвует CYP2C9, поэтому  считалось, что добавление указанного препарата не повлияет на результаты настоящего исследования.

Для генетического тестирования использовалась методика, разработанная в Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, основанная на гибридизации  в микроячейках биологического чипа [5].

Изучение картин гибридизации на биочипе показало, что 4 образца ДНК имеют генотип АС по аллельному варианту А1075С гена CYP2C9, 5 образцов –  генотип СТ по аллельному варианту С430Т. Гомозигот (СС и ТТ по аллельным вариантам А1075С и С430Т соответственно) в исследуемой группе обнаружено не было.

 При оценке гипотензивного ответа на фоне терапии лозартаном у пожилых больных АГ с носительством различных полиморфных вариантов гена CYP2C9, нами были получены результаты, дополняющие известные положения по биотрансформации и клинической эффективности изучаемого препарата. Лица с генотипом СТ (С430Т) гена CYP2C9 (n=5) не имели значимого клинического эффекта от терапии: средний уровень систолического артериального давления (САД) повысился на 6,2 мм.рт.ст. и составил 155±3,5 мм. рт. ст., уровень диастолического артериального давления (ДАД) существенно не изменился и составил 87±2,9 мм. рт. ст. У пациентов с генотипом СС (С430Т) гена CYP2C9  (n=4) средние значения САД и ДАД снизились на 8,2 мм.рт.ст. и 6,7 мм.рт.ст. соответственно. Средний уровень АД в данной группе составил 140±4,6/79±5,4 мм рт. ст. Пациенты с генотипом АС (А1075С) гена CYP2C9 (n=4) имели терапевтический эффект лозартана несколько хуже по отношению к САД (снижение САД на 4,1 мм.рт.ст. и ДАД на 3,2 мм.рт.ст., среднее АД по прошествии 1 месяца терапии 145±5,0/82±1,9  мм. рт. ст), чем лица с генотипом АА (n=5) (снижение САД на 6,3 мм.рт.ст, ДАД на 2,9 мм.рт.ст. АД по истечении 1 месяца терапии 143±3,6/82±3,9  мм рт. ст). Хуже контролировалось преимущественно САД.

У «медленных» метаболизаторов по CYP2C9 (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) отмечался неоднозначный гипотензивный эффект лозартана. Носители генотипа СТ (С430Т)  не имели клинически значимого эффекта на лозартан в течение 7 дней, в последствии были подобраны препараты из других фармакологических групп. У пациентов, имеющих генотип АС (А1075С) гипотензивный эффект был недостаточным, препарат также был заменен. По имеющимся в мировой литературе данным, носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 может приводить к нарушению каталитической активности CYP2C9 и снижению  фармакологического эффекта [6]. У лиц с таким генотипом не следует ожидать хорошего терапевтического эффекта лозартана, что и показано авторами исследования.

У пожилых пациентов гетерозиготных носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 лозартан не может считаться препаратом первого ряда для лечения АГ. Дальнейшее изучение полиморфизмов  генов изоферментов цитохрома Р450, является чрезвычайно важным шагом на пути к индивидуализированной фармакотерапии артериальной гипертензии.

 

Литература

  1. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 304 с.
  2. Лисица А.В. База знаний о цитохроме Р-450: разработка и применение: Автореф. дисс…. докт. биол. наук. – 2007. - 44.с.
  3. Ong K.L, Cheung B.M.Y, Man Y.B. et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension. -  2007. – № 49. - Р.69–75.
  4. Lloyd-Jones D.M., Evans J.C., Larson M.G. et al. Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood pressure control in the community. Hypertension. -  2000. - № 36. – Р. 594–599.
  5. Грядунов Д.А., Зименков Д.В., Михайлович В.М. и др. Технология гидрогелевых биочипов и ее применение в медицинской лабораторной диагностике. Медицинский алфавит. Лаборатория. - 2009. - №3. -  С.10-14.
  6. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G. et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol.71. – P. 89-98.